Technische Anforderungen für die Anwendung in klinischen Studien der Phase I

（1） Datenformat und Inhalt

Die Bewerbungsunterlagen für die Beantragung einer klinischen Studie der Phase I sind in Form von Papiermaterialien und elektronischen Materialien einzureichen, und die elektronischen Materialien können in Form von CDs eingereicht werden. Format und Inhalt können gemäß den Anforderungen des General Technical Document (CTD) des International Coordinating Committee (ICH) on Technical Requirements for Registration of Human Drugs sortiert und eingereicht werden.

(2) EINFÜHRUNG UND GESAMTER STUDIENPLAN

Die Einführung muss den Namen des neuen Arzneimittels, alle Wirkstoffe, pharmakologische Wirkungskategorien, Strukturformel (falls bekannt), Darreichungsform, Formulierung, Verabreichungsweg, Zweck der klinischen Prüfung usw. enthalten Prüfpräparat, sollte ein kurzer Überblick gegeben werden, einschließlich Erfahrung in Forschung und Vermarktung in anderen Ländern; Wenn nicht, schreiben Sie"Keiner"unter dem Titel.

Der Gesamtforschungsplan muss die Gestaltungsgrundlagen für die Beantragung eines klinischen Prüfschemas zusammenfassen, hauptsächlich einschließlich der vorgeschlagenen Indikationen, der Probandenpopulation, der Anzahl der Probanden, des Verabreichungsschemas (Dosis, Verabreichungsintervall, Verabreichungsdauer usw.), der Methoden zur Bewertung der Arzneimittelsicherheit und des Risikos Kontrollplan usw. und Risikonachweis jeglicher Sicherheit (wichtige identifizierte Risiken, wichtige potenzielle Risiken, wichtige fehlende Daten usw.), die auf der Grundlage vorhandener Informationen erwartet werden.

(3) Handbuch für Ermittler

Das Investigator's Manual ist eine Zusammenfassung der bestehenden pharmazeutischen, nicht-klinischen und klinischen Studien (sofern vorhanden) des Prüfpräparats während der Humanforschung, mit dem Ziel, den klinischen Forschern Informationen über das Prüfpräparat bereitzustellen, um die Sicherheit des Probanden zu gewährleisten.

Wenn es neue wichtige Informationen gibt, muss der Antragsteller das Prüferhandbuch rechtzeitig aktualisieren, um eine Zusammenfassung aller wichtigen Forschungsinformationen des Studienmedikaments aufzunehmen. Das aktualisierte Prüferhandbuch ist dem Drug Approval Center rechtzeitig vorzulegen. Format und Inhalt des Forscherhandbuchs können sich auf die entsprechenden Kapitel von ICH E6 beziehen.

Das Prüferhandbuch muss folgende Inhalte enthalten:

1. Deckblatt: enthält den Namen des Arzneimittels, den Namen des Registrierungsantragstellers, das Datum der Fertigstellung oder Aktualisierung und die Versionsnummer;

2. Inhalt: Listen Sie alle Titel der ersten Ebene, Titel der zweiten Ebene und die entsprechenden Seitenzahlen auf;

3. Vertraulichkeitserklärung;

4. Überblick: Arzneimittelarten vorstellen, Indikationen und pharmakologische Eigenschaften formulieren;

5. Name und physikalische und chemische Eigenschaften des neuen Arzneimittels: Beschreiben Sie kurz den Namen, die chemische Bezeichnung (falls vorhanden), das Molekulargewicht, die Summenformel, die Strukturformel (falls vorhanden), die physikalischen und chemischen Eigenschaften, die Darreichungsform, die vorübergehende Gültigkeitsdauer, die Lagerung Bedingungen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung basierend auf bestehenden Stabilitätsdaten des Arzneimittels;

6. Ergebnisse nicht klinischer Studien

6.1 Pharmakologische Wirkung: Sie muss die Ergebnisse der abgeschlossenen nichtklinischen Prüfungen enthalten, die zum Nachweis der Wirksamkeit herangezogen wurden.

6.2 Toxikologische Studie: Sicherheitspharmakologischer Test, Toxizitätstest bei einmaliger Gabe, Toxizitätstest bei wiederholter Gabe, genetischer Toxizitätstest, Reproduktionstoxizitätstest, Karzinogentest und andere Toxizitätstests werden aufgeführt. Wenn einige Studien nicht durchgeführt wurden oder nicht durchgeführt werden müssen, sind Gründe und Grundlagen anzugeben.

6.3 Nichtklinische pharmakokinetische Studie: Sie muss die Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME) von Arzneimitteln umfassen. Wenn einige Studien nicht durchgeführt wurden oder nicht durchgeführt werden müssen, sind Gründe und Grundlagen anzugeben.

7. Vorhandene klinische Forschungs- oder Anwendungsdaten (falls vorhanden): sollten alle vorhandenen klinischen Studieninformationen und Literaturdaten im In- oder Ausland enthalten.

7.1 Pharmakokinetik des menschlichen Körpers

7.2 Wirksamkeit

7.3 Sicherheit

7.4 Auflistung

8. Andere

Liegen keine Informationen über die Anwendung neuer Arzneimittel vor, sollte der Antragsteller Informationen vorlegen, die der Antragsteller basierend auf der Zusammenfassung vorhandener nicht klinischer und klinischer Forschungsergebnisse für relevant hält: möglicherweise spezielle Patientengruppen, Sicherheitsinformationen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Risikokontrollplan , Wechselwirkungen mit Medikamenten, Überdosierung von Medikamenten usw.

9. Referenzen

Klinisches Versuchsprotokoll

Das Protokoll der klinischen Prüfung muss die folgenden Informationen enthalten:

1. Forschungshintergrund, beschreiben Sie kurz die Indikationen des Arzneimittels und beschreiben Sie kurz die bestehenden klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten des Arzneimittels (falls vorhanden);

2. Testzweck;

3. Geschätzte Anzahl der teilnehmenden Probanden;

4. Beschreibung der Einschluss- und Ausschlusskriterien;

5. Beschreibung des Verabreichungsplans, einschließlich Dauer, Anfangsdosis, Dosissteigerungsschema und Beendigungsbedingungen, Verabreichungsschema und Beschreibung der Grundlage und Methode zur Bestimmung der ersten Dosis;

6. Testindikatoren, detaillierte Informationen zu relevanten Tests, die für die Sicherheitsbewertung des Probanden von entscheidender Bedeutung sind, wie z. B. Vitalfunktionen des Probanden und notwendige biochemische Überwachung des Blutes;

7. Prinzip der Toxizitätsbeurteilung und Testsuspensionsstandard für Studiensuspensionen.

Informationen zur pharmazeutischen Forschung

Mit der Entwicklung der Arzneimittelforschung hat die pharmazeutische Erforschung neuer Arzneimittel unterschiedliche Forschungszwecke in verschiedenen Forschungsstadien. Für die pharmazeutischen Forschungsdaten des neuen Arzneimittelantrags für die klinische Phase-I-Studie sollten die Gesetze der Arzneimittelentwicklung befolgt werden, und der Schwerpunkt sollte auf den pharmazeutischen Forschungsinformationen in Bezug auf die Sicherheit der Probanden in der geplanten Studie liegen (wie z Analyse der Verunreinigungs-Massenspektrometrie auf der Grundlage des vorhandenen Wissens, die methodische Überprüfung der Spezifität und Empfindlichkeit verwandter Substanzen, die Analyse und Kontrolle potenzieller genotoxischer Verunreinigungen, die Immunogenität und Immuntoxizität neuer biologischer Arzneimittel usw.).

Nach Angaben der Apothekenabteilung sollte die klinische Prüfung verschoben werden, wenn Sicherheitsbedenken bestehen oder die Daten für eine Sicherheitsbewertung nicht ausreichen. Gründe zur Besorgnis können Folgendes umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt:

(1) Die chemische Struktur des neuen Arzneimittels oder der Hilfsstoffe der Zubereitung weisen eine bekannte Toxizität auf oder weisen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Toxizität auf;

(2) Während des gesamten geplanten klinischen Versuchsprojekts der Phase I kann das neue Medikament seine Stabilität nicht aufrechterhalten;

(3) die Verunreinigungsmerkmale des neuen Arzneimittels weisen auf eine potenzielle Toxizität hin, oder die Verunreinigungen im neuen Arzneimittel mit einem Gehalt über der Identifizierungsgrenze werden nicht vollständig identifiziert und ihre potenzielle Toxizität wird nicht bewertet;

(4) Es gibt Biosicherheitsprobleme bei Inhaltsstoffen tierischen Ursprungs;

(5) Die Hauptzellbank oder Arbeitszellbank wurde nicht vollständig identifiziert.

Der Antragsteller muss analysieren, ob die vorhandenen pharmazeutischen Forschungsinformationen ein potenzielles Risiko für den Menschen aufzeigen, diese potenziellen Risiken erörtern und die geplanten Maßnahmen zur Kontrolle oder Überwachung des Risikos ausarbeiten.

Für neue Arzneimittel mit biologischer Toxizität, Radionukliden usw. oder mit biologischen Sicherheitsrisiken sind relevante Forschungsdaten, Forschungspläne und Risikokontrollmaßnahmen gemäß den einschlägigen internationalen technischen Richtlinien bereitzustellen.

1. Pharmazeutische Forschungsinformationen zu Chemikalien

Der Antragsteller für neue Arzneimittel analysiert und vergleicht die Proben für die Tierversuche und die Proben für den Humantest (können in einer Liste beschrieben werden). Wenn es Unterschiede gibt, ist es notwendig, die möglichen Auswirkungen der Unterschiede auf die klinische Sicherheit zu diskutieren, um die Sicherheit für den anschließenden Test am Menschen zu unterstützen.

Für Chemikalien, die sich für eine klinische Phase-I-Studie bewerben, sind die folgenden pharmazeutischen Forschungsdaten vorzulegen. Gleichzeitig ist das zusammenfassende Formular der pharmazeutischen Forschungsinformationen, die für die klinische Prüfung der Phase I mit Chemikalien beantragt werden, zusammenzufassen und gemäß dem beigefügten Formular bereitzustellen und elektronisch einzureichen.

1.1 API-Informationen

1.1.1 Hersteller

Die vollständige Adresse des Wirkstoffherstellers (einschließlich Produktion und Inspektion) ist anzugeben.

1.1.2 Vorbereitungsprozess

Die Daten des API-Herstellungsverfahrens sind bereitzustellen, einschließlich des Reaktionsflussdiagramms, das die im Verfahren verwendeten Reagenzien, Lösungsmittel und Katalysatoren angibt. Für den Fermentationsprozess, die Vorbereitung des Extraktionsprozesses, Polypeptide und niedermolekulare Nukleinsäurearzneimittel sind weitere Informationen zum Herstellungsprozess erforderlich. Für sterile Wirkstoffe sind Sterilisation/Sterilisationsverfahren und Sterilitätssicherungsmaßnahmen vorzusehen.

1.1.3 Strukturbestätigung

Das Verfahren, der Atlas und die kurze Zusammenfassung der Strukturanalyse, die für die Strukturbestätigung verwendet werden, müssen bereitgestellt werden.

1.1.4 Physikalische und chemische Eigenschaften

Die Kristallform, Löslichkeit, Permeabilität, Partikelgröße und andere wichtige physikalische und chemische Eigenschaften des Arzneimittels, die möglicherweise mit der Leistung der Zubereitung zusammenhängen, sollten aufgelistet werden.

Geben Sie nach Möglichkeit die spezifischen Löslichkeitsdaten in unterschiedlichen Medien (z. B. unterschiedlicher pH-Wert) an.

1.1.5 Qualitätskontrolle

Es müssen vorläufige Qualitätsstandards bereitgestellt werden, die Inspektionspunkte, akzeptable Grenzwerte, Analysemethoden und repräsentative Karten angeben. In der Anfangsphase der Arzneimittelentwicklung müssen keine umfassenden und vollständigen Validierungsdaten von Analysemethoden vorgelegt werden, aber zumindest wichtige Validierungsinformationen wie Spezifität und Sensitivität von Methoden sollten bereitgestellt werden.

Ein Musterprüfbericht ist vorzulegen. Stellen Sie Chargenanalysedaten wichtiger Forschungschargen bereit (z. B. solche, die für Sicherheitsstudien, Stabilitätsstudien, klinische Studien usw. verwendet werden).

Es sind vorläufige Ergebnisse der Analyse des Verunreinigungsspektrums, potenzielle Strategien zur Bekämpfung genotoxischer Verunreinigungen und Analyseinformationen bereitzustellen. Siehe ICH M7-Richtlinien zum Studieren und Einreichen von Berichten.

1.1.6 Stabilität

Die Stabilitätsstudiendaten von API müssen bereitgestellt werden, die gewählte Analysemethode muss aufgelistet werden, die vorläufigen Daten repräsentativer Proben und andere unterstützende Stabilitätsstudiendaten können in tabellarischer Form eingereicht werden, und der repräsentative Atlas der Schlüsselelemente muss bereitgestellt werden. Die Stabilitätsdaten sollen unterstützen, dass die physikalisch-chemischen Parameter des neuen Medikaments die Anforderungen während der geplanten klinischen Studie erfüllen. Wenn der geplante Testzyklus extrem kurz ist, können nur begrenzt unterstützende Stabilitätsdaten bereitgestellt werden. Auf der Grundlage der Sicherstellung der Stabilität des Medikaments während der klinischen Studie sammeln Sie nach und nach Stabilitätsdaten, um die weitere klinische Entwicklung zu unterstützen.

1.1.7 Verpackung und Lagerung

Verpackungsmaterialien für direkten Kontakt und Lagerbedingungen sind aufzulisten.

1.2 Informationen zur Zubereitung

1.2.1 Darreichungsform und Produktzusammensetzung

Die verschreibungspflichtige Zusammensetzung und Dosierung des Präparats sind in einer Liste zu beschreiben, außerdem sind die im Herstellungsprozess verwendeten, aber endgültig entfernten Bestandteile aufzuführen. Die Hilfsstoffe in der Zubereitung müssen den pharmazeutischen Anforderungen genügen; Für neue Hilfsstoffe, die nicht in in- und ausländischen Zubereitungen verwendet wurden, ist eine entsprechende Deklaration vorzunehmen.

1.2.2 Name und Anschrift des Herstellers

Die vollständige Adresse des Herstellers (einschließlich Produktion, Verpackung und Prüfung) des Präparats für die klinische Prüfung ist vorzulegen.

1.2.3 Produktionsprozess und Prozesskontrolle

Informationen zum Produktionsprozess, einschließlich eines Prozessflussdiagramms, müssen bereitgestellt werden. Für sterile Zubereitungen sind Sterilisationsverfahren und Sterilitätssicherungsmaßnahmen vorzusehen; Eine detailliertere Prozessbeschreibung ist für die unkonventionelle Prozessvorbereitung bereitzustellen.

1.2.4 Qualitätskontrolle

Vorläufige Qualitätsstandards sind bereitzustellen. Erläutern Sie die akzeptable Grenze, die Analysemethode und die repräsentative Karte der Inspektionspunkte. Die Meldemethode für Verunreinigungen kann sich auf ICH Q3A und Q3B beziehen. Entsprechend der Darreichungsform und den Produkteigenschaften sind geeignete Qualitätskontrollpunkte und Analysemethoden festzulegen. Die Prüfgegenstände, die Daten sammeln sollen, aber nicht als Bedingungen für die Freigabe von Zubereitungen verwendet werden, sind anzugeben.

In der Anfangsphase der Arzneimittelentwicklung ist es nicht erforderlich, umfassende und vollständige Validierungsdaten von Analysemethoden einzureichen, aber zumindest die Validierungsinformationen von Schlüsselelementen wie Spezifität und Sensitivität von Methoden sollten bereitgestellt werden.

Stellen Sie Inspektionsberichte für wichtige Forschungschargen bereit (z. B. solche, die für die Sicherheitsforschung, Stabilitätsforschung, klinische Forschung usw. verwendet werden). Die vorläufigen Forschungsergebnisse zum Abbauweg und zu den Abbauprodukten der Zubereitung sind vorzulegen. Siehe ICH Q3B.

1.2.5 Stabilität

Die Stabilitätsforschungsdaten der Zubereitung sind bereitzustellen, die gewählte Analysemethode ist aufzulisten, die vorläufigen Daten repräsentativer Proben (z. B. pharmakologisch-toxikologische Forschungsproben für Tiere, für klinische Prüfungen vorgeschlagene Proben) und andere unterstützende Stabilitätsforschungsdaten sind in tabellarischer Form einzureichen , und der repräsentative Atlas der Schlüsselpositionen wird zur Verfügung gestellt. Die Stabilitätsdaten sollten unterstützen, dass die physikalisch-chemischen Parameter des Präparats die Anforderungen während der geplanten klinischen Studie erfüllen. Wenn der geplante Testzyklus extrem kurz ist, können nur begrenzt unterstützende Stabilitätsdaten bereitgestellt werden.

1.2.6 Verpackung und Lagerbedingungen

Die direkt mit den Verpackungsmaterialien in Berührung kommenden Informationen und Lagerbedingungen sind aufzulisten.

Für Arzneimittelverpackungen mit neuen Materialien, neuen Strukturen und neuen Verwendungen sind Informationen bereitzustellen und die entsprechende Deklaration nach Bedarf vorzunehmen.

1.2.7 Sonstiges

Relevante Stabilitätstestergebnisse müssen für die Präparate bereitgestellt werden, die in klinischer Verträglichkeit verwendet werden müssen und spezielle Anforderungen für die Verwendung haben.

1.3 Placebo-Informationen

Wenn im klinischen Prüfplan ein Placebo vorgeschrieben ist, sind die Verschreibung, das Herstellungsverfahren, relevante Informationen des Herstellers, Qualitätskontrolle, Inspektionsergebnisse und andere Forschungsdaten des Placebos bereitzustellen.

2. Pharmazeutische Forschungsinformationen über biologische Produkte

Stellen Sie zusammenfassende Daten zu pharmazeutischen Forschungsergebnissen bereit und erläutern Sie die Qualitätskontrollpunkte im vorgeschlagenen Qualitätsstandard, die niedriger sind als die grundlegenden Anforderungen des Arzneibuchs oder die Anforderungen der allgemeinen technischen Richtlinien; Konzentrieren Sie sich auf die schwierigen Probleme in der pharmazeutischen Forschung, die in der Übersicht besondere Aufmerksamkeit erfordern.

2.1 Rohstoffe für die Produktion

2.1.1

Name, Quelle, Qualitätsstandard, Sicherheit und andere Informationen der Ausgangsmaterialien für die Produktion müssen angegeben werden. Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung müssen den einschlägigen Anforderungen der Arzneibuch der Volksrepublik China in der jeweils gültigen Fassung oder dem dritten Teil des Arzneibuchs der Volksrepublik China entsprechen"Qualitätskontrollverfahren für Rohstoffe und Hilfsstoffe für die Herstellung biologischer Produkte". Je nach Risikostufe sind die entsprechenden Belege und/oder Prüfberichte zur Qualitätskontrolle vorzulegen.

2.1.2 Etablierung und Identifizierung von Engineering-Zellen (Bakterien)

Für das durch Genrekombinationstechnologie exprimierte Protein ist die Aminosäuresequenz anzugeben. Wenn das Zielgen modifiziert oder mutiert ist, kann der Antragsteller eine vorläufige Beschreibung basierend auf den Auswirkungen auf die Produktstruktur und -funktion vornehmen. Geben Sie den Namen, die Quelle, die Struktur und die genetischen Eigenschaften des Expressionsvektors an und bestimmen Sie die Struktur des rekombinanten Expressionsvektors. Geben Sie den Namen, die Quelle, die Sicherheit, die Kultureigenschaften, die biologischen Eigenschaften (Genotyp und Phänotyp), die Generationsgeschichte (einschließlich Domestizierungsprozess), die Verifizierungsergebnisse usw. der konstruierten Wirtszellen (Bakterien) und gentechnisch veränderten Zellen (Bakterien) an und geben Sie an, ob es sich um ein Gen handelt Manipulation wurde durchgeführt, um fremde Gensequenzen einzuführen.

2.1.3 Einrichtung, Verifizierung, Erhaltung und Generationsstabilität einer Samenbank

Forschungsdaten zur Einrichtung, Verifizierung, Erhaltung und Stabilität von Saatgutbanken sind bereitzustellen.

Die Saatgutbank muss gemäß dem Chinesischen Arzneibuch, dem Europäischen Arzneibuch, dem Amerikanischen Arzneibuch und anderen internationalen allgemeinen Arzneibüchern, den einschlägigen Anforderungen des internationalen allgemeinen Gebrauchs oder anderen internationalen allgemeinen Standards verifiziert werden, und der Verifizierungsbericht der Saatgutbank muss bereitgestellt werden, um dies sicherzustellen es besteht kein Risiko einer Verschmutzung durch interne und externe Quellenfaktoren. Die eingerichtete Saatgutbank soll in der Lage sein, nachfolgende Forschung und Entwicklung zu unterstützen.

2.1.4 Quellen und Qualitätsstandards anderer Rohstoffe für die Produktion

Name, Quelle, Qualitätsstandard, Verwendungsschritte etc. weiterer in der Produktion verwendeter Rohstoffe sind entsprechend dem Prozessablauf tabellarisch aufzuführen. Andere Rohstoffe für die Produktion müssen ebenfalls den einschlägigen Anforderungen der aktuellen Version des Arzneibuchs der Volksrepublik China oder des dritten Teils des Arzneibuchs der Volksrepublik China entsprechen"Qualitätskontrollverfahren für Rohstoffe und Hilfsstoffe für die Herstellung biologischer Produkte", nach Risikograd eingestuft werden und die entsprechenden Zertifizierungsunterlagen und/oder Prüfberichte zur Qualitätskontrolle vorlegen.

2.2 Stammlösung

2.2.1 Hersteller

Die vollständige Adresse des ursprünglichen Lösungsherstellers (einschließlich Produktion und Inspektion) muss angegeben werden.

2.2.2 Herstellungsprozess der Rohlösung und Prozesskontrolle

Das Flussdiagramm muss nach Prozessschritten bereitgestellt werden und die Prozessparameter, den Produktionsmaßstab, wichtige Produktionsausrüstung sowie die technischen Bedingungen und Parameter der wichtigsten Prozessschritte angeben. Für Reinigungsverfahren, Kupplungsverfahren und andere spezielle Behandlungsschritte sind die angewandten technischen Bedingungen und Parameter anzugeben; Überprüfen Sie die wichtigsten Prozessschritte der Vireninaktivierung/-entfernung. Forschungsdaten zur Optimierung wichtiger Prozessparameter sind bereitzustellen.

2.2.3 Zusammenfassung der Entwicklung des Herstellungsprozesses der Stammlösung

Chargengröße, Produktionszeit, Produktionsort jeder Stammlösungscharge in der Prozessentwicklung, sowie das entsprechende Produktionsverfahren, Produktionsmaßstab und Probenverwendung (wie z. B. Qualitätsstudie, pharmakologische und toxikologische Studie, Prozessstabilität, Stabilitätsstudie, Referenz Stoff/Referenzstoff usw.) sind aufzulisten und die Verifizierungsergebnisse bereitzustellen. Führen Sie qualitative Vergleichbarkeitsanalysen an tierpharmakologischen und toxikologischen Forschungsproben und Proben durch, die in klinischen Phase-I-Studien verwendet werden sollen, um die Sicherheit für nachfolgende Studien am Menschen zu unterstützen.

2.3 Vorbereitungen

2.3.1 Hersteller

Name und Anschrift des Herstellers der Probenvorbereitung für die klinische Prüfung sind anzugeben.

2.3.2 Darreichungsform und Formulierung

Die spezifische Darreichungsform ist zu beschreiben, und die verschreibungspflichtige Zusammensetzung des Einzeldosisprodukts ist aufzulisten, die Rolle jedes Inhaltsstoffs in der Verschreibung und die umzusetzenden Standards sind zu beschreiben. Bei übermäßigem Zusatz ist dies zu erläutern. Wenn Speziallösemittel beigefügt sind, ist die Rezeptur des Speziallösemittels gemäß obiger Tabelle aufzuführen. Für neue Hilfsstoffe, die nicht in in- und ausländischen Zubereitungen verwendet wurden, ist eine entsprechende Deklaration vorzunehmen